As principais características patológicas da DP são a morte celular nos gânglios basais do cérebro (afetando até 70% dos neurônios secretores de dopamina na substância negra pars compacta até o final da vida) e a presença de corpos de Lewy (acúmulos de proteína alfa-sinucleína ) em muitos dos neurônios restantes. Essa perda de neurônios é acompanhada pela morte de astrócitos ( células gliais em forma de estrela ) e um aumento significativo no número de micróglias (outro tipo de célula glial) na substância negra.

Existem cinco principais vias no cérebro que conectam outras áreas do cérebro com os gânglios da base. Estes são conhecidos como circuitos motor , oculo-motor , associativo , límbico e orbitofrontal , com nomes indicando a principal área de projeção de cada circuito. Todos eles são afetados na DP, e sua perturbação explica muitos dos sintomas da doença, uma vez que esses circuitos estão envolvidos em uma ampla variedade de funções, incluindo movimento, atenção e aprendizado. Cientificamente, o circuito do motor foi examinado com mais intensidade.

Um modelo conceitual particular do circuito motor e sua alteração no TP tem tido grande influência desde 1980, embora algumas limitações tenham sido apontadas e levadas a modificações. Neste modelo, os gânglios da base normalmente exercem uma influência inibidora constante em uma ampla gama de sistemas motores, impedindo-os de se tornarem ativos em momentos inadequados. Quando é tomada a decisão de executar uma ação específica, a inibiçãoé reduzido para o sistema de motor necessário, liberando-o para ativação. A dopamina age para facilitar essa liberação de inibição; portanto, altos níveis de função da dopamina tendem a promover a atividade motora, enquanto baixos níveis da função da dopamina, como os que ocorrem na DP, exigem maiores esforços para qualquer movimento. Assim, o efeito final da depleção de dopamina é produzir hipocinesia , uma redução geral na produção motora. Drogas usadas para tratar a DP, por outro lado, podem produzir atividade excessiva de dopamina, permitindo que os sistemas motores sejam ativados em momentos inadequados e, assim, produzindo discinesias.

 

Morte de células cerebrais

Há especulações de vários mecanismos pelos quais as células cerebrais podem ser perdidas. Um mecanismo consiste em um acúmulo anormal da proteína alfa-sinucleína ligada à ubiquitina nas células danificadas. Essa proteína insolúvel se acumula no interior dos neurônios, formando inclusões chamadas corpos de Lewy. De acordo com o estadiamento de Braak , uma classificação da doença com base nos achados patológicos propostos por Heiko Braak , os corpos de Lewy aparecem pela primeira vez no bulbo olfativo , medula oblonga e tegmento pontino.; os indivíduos nesse estágio podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas não motores iniciais (como perda do olfato, sono ou disfunção automática). À medida que a doença progride, os corpos de Lewy se desenvolvem na substância negra, áreas do mesencéfalo e do prosencéfalo basal e, finalmente, o neocórtex.  Esses locais cerebrais são os principais locais de degeneração neuronal na DP; no entanto, os corpos de Lewy podem não causar morte celular e podem ser protetores (com a proteína anormal isolada ou isolada). Outras formas de alfa-sinucleína (por exemplo, oligômeros ) que não são agregadas nos corpos de Lewy e nos neuritos de Lewy podem realmente ser as formas tóxicas da proteína. Em pessoas com demência, uma presença generalizada de corpos de Lewy é comum em áreas corticais. Emaranhados neurofibrilares e placas senis , características da doença de Alzheimer , não são comuns, a menos que a pessoa seja demente.

Outros mecanismos de morte celular incluem disfunção do sistema proteasomal e lisossômico e atividade mitocondrial reduzida. O acúmulo de ferro na substância negra é normalmente observado em conjunto com as inclusões de proteínas. Pode estar relacionado ao estresse oxidativo , agregação de proteínas e morte neuronal, mas os mecanismos não são totalmente compreendidos.