Tratamento farmacológico da doença de Parkinson

Não há cura para a doença de Parkinson, mas medicamentos, cirurgias e tratamentos físicos podem proporcionar alívio e são muito mais eficazes do que os tratamentos disponíveis para outros distúrbios neurológicos, como a doença de Alzheimer, a doença do neurônio motor e as síndromes de Parkinson mais . As principais famílias de medicamentos úteis no tratamento dos sintomas motores são a levodopa (sempre combinada com um inibidor da dopa descarboxilase e às vezes também com um inibidor da COMT ), agonistas da dopamina e inibidores da MAO-B . O estágio da doença e a idade de início da doença determinam qual grupo é mais útil.

O estadiamento de Braak da doença de Parkinson apresenta seis estágios, que podem ser usados ​​para identificar estágios iniciais, estágios posteriores e estágios finais. O estágio inicial em que alguma incapacidade já se desenvolveu e requer tratamento farmacológico é seguido por estágios posteriores associados ao desenvolvimento de complicações relacionadas ao uso de levodopa, e um terceiro estágio em que os sintomas não relacionados à deficiência de dopamina ou ao tratamento com levodopa podem predominar.

O tratamento no primeiro estágio visa uma troca ideal entre controle de sintomas e efeitos colaterais do tratamento. O início do tratamento com levodopa pode ser adiado pelo uso inicial de outros medicamentos, como inibidores da MAO-B e agonistas da dopamina, na esperança de retardar o aparecimento de complicações devido ao uso da levodopa. No entanto, a levodopa ainda é o tratamento mais eficaz para os sintomas motores da DP e não deve ser adiada em pacientes quando sua qualidade de vida é prejudicada. As discinesias relacionadas à levodopa se correlacionam mais fortemente com a duração e a gravidade da doença do que com a duração do tratamento com levodopa, portanto, o atraso dessa terapia pode não proporcionar um tempo livre de discinesia muito mais longo do que o uso precoce.

Em estágios posteriores, o objetivo é reduzir os sintomas da DP enquanto controla as flutuações no efeito do medicamento. Retiradas repentinas de medicamentos ou uso excessivo devem ser gerenciadas. Quando medicamentos orais não são suficientes para controlar sintomas, cirurgia, estimulação cerebral profunda , infusão subcutânea de dia de vigília com apomorfina e bombas entéricas de dopa podem ser úteis. A DP em estágio tardio apresenta muitos desafios que requerem uma variedade de tratamentos, incluindo sintomas psiquiátricos, particularmente depressão , hipotensão ortostática , disfunção da bexiga e disfunção erétil . Nos estágios finais da doença, cuidados paliativos são oferecidos para melhorar a qualidade de vida.

 

Medicamentos

Levodopa
Os sintomas motores da DP são o resultado da produção reduzida de dopamina nos gânglios basais do cérebro. A dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica , portanto, não pode ser tomada como medicamento para aumentar os níveis de dopamina esgotados no cérebro. No entanto, um precursor da dopamina, a levodopa, pode passar para o cérebro, onde é prontamente convertido em dopamina, e a administração da levodopa diminui temporariamente os sintomas motores da DP. A levodopa tem sido o tratamento de DP mais utilizado há mais de 40 anos.

Apenas 5-10% da levodopa atravessa a barreira hematoencefálica. Grande parte do restante é metabolizada em dopamina em outras partes do corpo, causando uma variedade de efeitos colaterais, incluindo náusea , vômito e hipotensão ortostática. Carbidopa e benserazida são inibidores da dopa descarboxilase que não atravessam a barreira hematoencefálica e inibem a conversão de levodopa em dopamina fora do cérebro, reduzindo os efeitos colaterais e melhorando a disponibilidade de levodopa para a passagem para o cérebro. Um desses medicamentos geralmente é tomado junto com a levodopa, geralmente combinada com levodopa na mesma pílula.

O uso da levodopa leva a longo prazo ao desenvolvimento de complicações: movimentos involuntários chamados discinesias e flutuações na eficácia do medicamento. Quando ocorrem flutuações, uma pessoa pode percorrer fases com boa resposta à medicação e sintomas reduzidos de DP (estado “ligado”), e fases com fraca resposta à medicação e sintomas significativos de DP (estado “desligado”). O uso de doses mais baixas de levodopa pode reduzir o risco e a gravidade dessas complicações induzidas por levodopa. Uma estratégia anterior para reduzir a discinesia e as flutuações relacionadas à levodopa era retirar o medicamento por algum tempo. Isso agora é desencorajado, pois pode trazer efeitos colaterais perigosos, comosíndrome maligna dos neurolépticos . A maioria das pessoas com DP eventualmente precisará de levodopa e posteriormente desenvolverá flutuações e discinesias induzidas por levodopa.

Existem versões de liberação controlada da levodopa. As preparações mais antigas de levodopa de liberação controlada têm absorção e biodisponibilidade pobres e não confiáveis e não demonstraram um controle melhorado dos sintomas motores da DP ou uma redução nas complicações relacionadas à levodopa quando comparadas às preparações de liberação imediata. Uma preparação mais recente de levodopa de liberação prolongada parece ser mais eficaz na redução de flutuações, mas em muitos pacientes persistem problemas. Infusões intestinais de levodopa (Duodopa) podem resultar em melhorias notáveis ​​nas flutuações em comparação com a levodopa oral, quando as flutuações são devidas a captação insuficiente causada pela gastroparesia. Outras formulações orais de ação mais longa estão em estudo e outros modos de administração (inalado, transdérmico) estão sendo desenvolvidos.

 

Agonistas da dopamina

Vários agonistas da dopamina que se ligam aos receptores de dopamina no cérebro têm efeitos semelhantes à levodopa. Eles foram usados ​​inicialmente como uma terapia complementar à levodopa para indivíduos com complicações da levodopa (flutuações e discinesias); agora são usados ​​principalmente por si só como primeira terapia para os sintomas motores da DP, com o objetivo de atrasar o início da terapia com levodopa e, assim, retardar o aparecimento das complicações da levodopa. Os agonistas da dopamina incluem bromocriptina , pergolida , pramipexol , ropinirol , piribedil , cabergolina , apomorfinae lisurida .

Embora os agonistas da dopamina sejam menos eficazes do que a levodopa no controle dos sintomas motores da DP, eles geralmente são eficazes o suficiente para controlar esses sintomas nos primeiros anos de tratamento. Discinesias devido a agonistas da dopamina são raras em pessoas mais jovens com DP, mas, juntamente com outras complicações, tornam-se mais comuns com a idade avançada no início. Assim, os agonistas da dopamina são o tratamento inicial preferido para a DP de início mais jovem e a levodopa é preferida para a DP de início mais antigo.

Os agonistas da dopamina produzem efeitos colaterais significativos, embora geralmente leves, incluindo sonolência , alucinações, insônia, náusea e constipação. Às vezes, os efeitos colaterais aparecem mesmo em uma dose clinicamente eficaz mínima, levando o médico a procurar um medicamento diferente. Os agonistas têm sido relacionados a distúrbios de controle de impulso (como atividade sexual compulsiva, alimentação, jogo e compras) ainda mais fortemente que a levodopa. Eles tendem a ser mais caros que a levodopa.

A apomorfina , um agonista da dopamina não administrado por via oral, pode ser usada para reduzir os períodos de folga e a discinesia na DP tardia. É administrado por injeções intermitentes ou infusões subcutâneas contínuas. Como efeitos secundários, como confusão e alucinações, são comuns, os indivíduos que recebem tratamento com apomorfina devem ser monitorados de perto. Dois agonistas da dopamina que são administrados através de adesivos na pele ( lisurida e rotigotina ) e são úteis para pessoas nos estágios iniciais e, possivelmente, para controlar estados naqueles em estado avançado.

 

Inibidores da COMT

Os inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT) são usados ​​em conjunto com os inibidores da levodopa e da dopamina-dearecarboxilase (DDC) para inibir o metabolismo periférico da levodopa, aumentando a quantidade de levodopa entregue ao cérebro.

Existem três inibidores da COMT disponíveis para tratar adultos com Doença de Parkinson e flutuações motoras no final da dose: opicapona , entacapona e tolcapona. O tolcapone está disponível há vários anos, no entanto, sua utilidade é limitada por possíveis complicações no dano hepático e, portanto, requer monitoramento da função hepática. Não foi demonstrado que o entacapone e o opicapone causam alterações significativas na função hepática. As preparações licenciadas de entacapona contêm entacapona isoladamente ou em combinação com carbidopa e levodopa. O opicapone é um inibidor da COMT, uma vez ao dia.

 

Inibidores da MAO-B

Os inibidores da MAO-B ( safinamida , selegilina e rasagilina ) aumentam a quantidade de dopamina nos gânglios da base, inibindo a atividade da monoamina oxidase B (MAO-B), uma enzima que decompõe a dopamina. Como os agonistas da dopamina, seu uso pode atrasar o início da terapia com levodopa no início da doença, mas os inibidores da MAO-B produzem mais efeitos adversos e são menos eficazes do que a levodopa no controle dos sintomas motores da DP. Existem poucos estudos sobre sua eficácia no estágio avançado, embora os resultados sugiram que sejam úteis para reduzir as flutuações entre os períodos ligado e desligado. Um estudo inicial indicou que a selegilina em combinação com levodopa aumentou o risco de morte, mas isso foi refutado posteriormente.

 

Outras drogas

Outros medicamentos, como amantadina e anticolinérgicos, podem ser úteis no tratamento de sintomas motores. No entanto, as evidências que os sustentam carecem de qualidade, portanto não são tratamentos de primeira escolha. Além dos sintomas motores, a DP é acompanhada por uma gama diversificada de sintomas. Um número de drogas tem sido usado para tratar alguns desses problemas. Exemplos são o uso de quetiapina para psicose, inibidores da colinesterase para demência e modafinil para sonolência diurna. Em 2016, o pimavanserinfoi aprovado para o tratamento da psicose da doença de Parkinson.

Doxepin e rasagline podem reduzir a fadiga física na DP.

 

Cirurgia

Colocação de um eletrodo no cérebro. A cabeça é estabilizada em uma estrutura para cirurgia estereotática.

Apesar de haver um forte apelo popular pela cirurgia, esta modalidade de tratamento está indicada para apenas cerca de 5% dos pacientes abaixo de 65 anos em uma fase intermediária da doença. Apesar de poder melhorar em muito o tremor e a bradsinesia/rigidez, esta modalidade de tratamento pode piorar significativamente a fala e o equilíbrio na marcha. Portanto, o paciente com indicação cirúrgica deve ser cuidadosamente selecionado.

Apesar de haver um forte apelo popular pela cirurgia, esta modalidade de tratamento está indicada para apenas cerca de 5% dos pacientes abaixo de 65 anos em uma fase intermediária da doença. Apesar de poder melhorar em muito o tremor e a bradsinesia/rigidez, esta modalidade de tratamento pode piorar significativamente a fala e o equilíbrio na marcha. Portanto, o paciente com indicação cirúrgica deve ser cuidadosamente selecionado.

Tratar sintomas motores com cirurgia já foi uma prática comum, mas desde a descoberta da levodopa, o número de operações diminuiu. Estudos nas últimas décadas levaram a grandes melhorias nas técnicas cirúrgicas, de modo que a cirurgia está sendo usada novamente em pessoas com DP avançada para as quais a terapia medicamentosa não é mais suficiente. A cirurgia para DP pode ser dividida em dois grupos principais: estimulação cerebral lesional e profunda (DBS). As áreas alvo de DBS ou lesões incluem o tálamo , o globus pallidus ou o núcleo subtalâmico. A estimulação cerebral profunda é o tratamento cirúrgico mais comumente desenvolvido, desenvolvido na década de 1980 porAlim Louis Benabid e outros. Envolve a implantação de um dispositivo médico chamado neuroestimulador , que envia impulsos elétricos para partes específicas do cérebro. O DBS é recomendado para pessoas que sofrem de DP com flutuações motoras e tremores inadequadamente controlados pela medicação ou para aqueles que são intolerantes à medicação, desde que não apresentem problemas neuropsiquiátricos graves. Outras terapias cirúrgicas menos comuns envolvem a formação intencional de lesões para suprimir a hiperatividade de áreas subcorticais específicas . Por exemplo, a palidotomia envolve a destruição cirúrgica do globus pallidus para controlar a discinesia.

Quatro áreas do cérebro foram tratadas com estimuladores neurais na DP. Estes são o globus pallidus interno , o tálamo , o núcleo subtalâmico e o núcleo da pedunculopontina . O DBS do globus pallidus interno melhora a função motora, enquanto o DBS do DBS talâmico melhora o tremor, mas tem pouco efeito na bradicinesia ou rigidez. O DBS do núcleo subtalâmico geralmente é evitado se houver histórico de depressão ou comprometimento neurocognitivo. O DBS do núcleo subtalâmico está associado à redução da medicação. O núcleo de pedunculopontina DBS permanece experimental no momento. Geralmente, o DBS está associado a uma melhoria de 30 a 60% nas avaliações do escore motor.

 

Reabilitação

Mais informações: Reabilitação na doença de Parkinson
Programas de exercícios são recomendados em pessoas com doença de Parkinson. Existem evidências de que problemas de fala ou mobilidade podem melhorar com a reabilitação, embora os estudos sejam escassos e de baixa qualidade. O exercício físico regular com ou sem fisioterapia pode ser benéfico para manter e melhorar a mobilidade, flexibilidade, força, velocidade da marcha e qualidade de vida. Quando um programa de exercícios é realizado sob a supervisão de um fisioterapeuta, há mais melhorias nos sintomas motores, funções mentais e emocionais, atividades da vida diária e qualidade de vida em comparação com um programa de exercícios auto-supervisionado em casa. Em termos de melhoria da flexibilidade e amplitude de movimento para pessoas que sofrem rigidez , verificou-se que técnicas generalizadas de relaxamento, como balanço suave, diminuem a tensão muscular excessiva. Outras técnicas eficazes para promover o relaxamento incluem movimentos rotacionais lentos das extremidades e tronco, iniciação rítmica, respiração diafragmática e técnicas de meditação. Quanto à marcha e enfrentar os desafios associados à doença, como a hipocinesia(lentidão do movimento), baralhar e diminuir o balanço do braço; os fisioterapeutas têm uma variedade de estratégias para melhorar a mobilidade e a segurança funcional. As áreas de interesse em relação à marcha durante os programas de reabilitação concentram-se, mas não se limitam a, melhorar a velocidade da marcha, a base de apoio, o comprimento da passada, o movimento do balanço do tronco e do braço. As estratégias incluem a utilização de equipamentos de assistência (caminhada em poste e caminhada em esteira), sugestão verbal (manual, visual e auditiva), exercícios (padrões de marcha e PNF) e alteração de ambientes (superfícies, entradas, abertas x fechadas). Os exercícios de fortalecimento mostraram melhorias na força e na função motora de pessoas com fraqueza muscular primária e fraqueza relacionadas à inatividade com doença de Parkinson leve a moderada. No entanto, os relatórios mostram uma interação significativa entre a força e o tempo em que os medicamentos foram tomados. Portanto, recomenda-se que as pessoas com DP realizem exercícios 45 minutos a uma hora após os medicamentos quando estiverem no seu melhor. Além disso, devido à postura flexionada para a frente e disfunções respiratórias na doença de Parkinson avançada, exercícios respiratórios diafragmáticos profundos são benéficos para melhorar a mobilidade da parede torácica e a capacidade vital. O exercício pode melhorar a constipação. Não está claro se o exercício reduz a fadiga física na DP.

Um dos tratamentos mais amplamente praticados para distúrbios da fala associados à doença de Parkinson é o tratamento vocal de Lee Silverman (LSVT). A terapia da fala e, especificamente, o LSVT podem melhorar a fala. A terapia ocupacional (OT) visa promover a saúde e a qualidade de vida, ajudando as pessoas com a doença a participar do maior número possível de atividades diárias. Existem poucos estudos sobre a eficácia do TO e sua qualidade é baixa, embora haja alguma indicação de que ele possa melhorar as habilidades motoras e a qualidade de vida durante a duração da terapia.

 

Cuidado paliativo

Os cuidados paliativos são cuidados médicos especializados para pessoas com doenças graves, incluindo Parkinson. O objetivo desta especialidade é melhorar a qualidade de vida da pessoa com Parkinson e da família, aliviando os sintomas, a dor e o estresse das doenças. Como o Parkinson não é uma doença curável, todos os tratamentos estão focados em retardar o declínio e melhorar a qualidade de vida e, portanto, são de natureza paliativa.

Os cuidados paliativos devem ser envolvidos mais cedo e mais tarde no curso da doença. Os especialistas em cuidados paliativos podem ajudar com sintomas físicos, fatores emocionais como perda de função e emprego, depressão, medo e preocupações existenciais.

Juntamente com a oferta de apoio emocional ao paciente e à família, os cuidados paliativos desempenham um papel importante na abordagem das metas de tratamento. Pessoas com Parkinson podem ter muitas decisões difíceis de tomar à medida que a doença progride, como desejos de sonda , ventilador não invasivo e traqueostomia ; desejos a favor ou contra a ressuscitação cardiopulmonar ; e quando usar cuidados paliativos. Os membros da equipe de cuidados paliativos podem ajudar a responder perguntas e orientar as pessoas com Parkinson sobre esses tópicos complexos e emocionais para ajudá-las a tomar a melhor decisão com base em seus próprios valores.

Músculos e nervos que controlam o processo digestivo podem ser afetados pela DP, resultando em prisão de ventre e gastroparesia (alimentos que permanecem no estômago por um período maior que o normal). Uma dieta equilibrada, com base em avaliações nutricionais periódicas, é recomendada e deve ser projetada para evitar perda ou ganho de peso e minimizar as consequências da disfunção gastrointestinal. À medida que a doença avança, podem surgir dificuldades de deglutição ( disfagia ). Nesses casos, pode ser útil usar agentes espessantes para ingestão de líquidos e postura ereta ao comer, ambas medidas que reduzem o risco de asfixia. Gastrostomiaentregar alimentos diretamente no estômago é possível em casos graves.

A levodopa e as proteínas usam o mesmo sistema de transporte no intestino e na barreira hematoencefálica, competindo assim pelo acesso. Quando tomados em conjunto, isso resulta em uma eficácia reduzida do medicamento. Portanto, quando a levodopa é introduzida, o consumo excessivo de proteínas é desencorajado e recomenda-se uma dieta mediterrânea bem equilibrada . Em estágios avançados, recomenda-se a ingestão adicional de produtos com pouca proteína, como pão ou macarrão, por razões semelhantes. Para minimizar a interação com as proteínas, a levodopa deve ser tomada 30 minutos antes das refeições. Ao mesmo tempo, os regimes de DP restringem as proteínas durante o café da manhã e o almoço, permitindo a ingestão de proteínas à noite.