Muitos fatores de risco foram propostos, às vezes em relação a teorias sobre possíveis mecanismos da doença. Alterações na proteína Alfa-sinucleína seja a principal causa para formação dos corpúsculos de Lewy e neurodegeneração da substância negra. Os relacionamentos replicados com mais frequência são um risco aumentado para pessoas expostas a pesticidas.

 

Fatores Ambientais

A exposição a pesticidas e um histórico de lesões na cabeça têm sido associados à doença de Parkinson (DP), mas os riscos são modestos. Nunca fumar e nunca beber bebidas com cafeína também está associado a pequenos aumentos no risco de desenvolver DP.

Baixas concentrações de urato no soro sanguíneo estão associadas a um risco aumentado de DP.

 

Genética

Pesquisas indicam que a DP é o produto de uma complexa interação de fatores genéticos e ambientais. Cerca de 15% dos indivíduos com DP têm um parente de primeiro grau com a doença, e 5–10% das pessoas com DP são conhecidas por terem formas da doença que ocorrem devido a uma mutação em um dos vários genes específicos. Abrigar uma dessas mutações genéticas pode não levar à doença; fatores de suscetibilidade colocam o indivíduo em risco aumentado, geralmente em combinação com outros fatores de risco, que também afetam a idade de início, a gravidade e a progressão. Pelo menos 17 autossômicos dominantes e mutações genéticas autossômicas recessivas foram implicadas no desenvolvimento de DP, incluindo SNCA , LRRK2 / PARK8 , GBA , PRKN , PINK1 , DJ1 / PARK7 , VPS35 , EIF4G1 , DNAJC13 , CHCHD2 e UCHL1.

Cerca de 5% das pessoas com DP têm mutações no gene GBA1. Essas mutações estão presentes em menos de 1% da população não afetada. O risco de desenvolver DP aumenta 20 a 30 vezes se essas mutações estiverem presentes. A DP associada a essas mutações tem as mesmas características clínicas, mas uma idade mais precoce de início e um declínio cognitivo e motor mais rápido. Este gene codifica glucocerebrosidase . Baixos níveis dessa enzima causam a doença de Gaucher .

As mutações do gene SNCA são importantes na DP, porque a proteína que esse gene codifica, a alfa-sinucleína , é o principal componente dos corpos de Lewy que se acumulam no cérebro das pessoas com DP. [55] A alfa-sinucleína ativa o ATM ( ataxia telangiectasia mutada ), um importante reparo de dano ao DNA que sinaliza a quinase . [59] Além disso, a alfa-sinucleína ativa a extremidade não homóloga que une a via de reparo do DNA . A agregação de alfa-sinucleína nos corpos de Lewy parece ser um elo entre a redução do reparo de DNA e a morte de células cerebrais na DP Verificou-se que mutações em alguns genes, incluindo SNCA , LRRK2 e GBA , são fatores de risco para DP “esporádica” (não familiar). Mutações no gene LRRK2 são a causa conhecida mais comum de DP familiar e esporádica, respondendo por aproximadamente 5% dos indivíduos com histórico familiar da doença e 3% dos casos esporádicos. Uma mutação no GBA apresenta o maior risco genético de desenvolver a doença de Parkinson.

Vários genes relacionados ao Parkinson estão envolvidos na função dos lisossomos , organelas que digerem os resíduos celulares. Foi sugerido que alguns casos de DP podem ser causados ​​por distúrbios lisossômicos que reduzem a capacidade das células de decompor a alfa-sinucleína.

Uma forma autossômica dominante foi associada a mutações no gene LRP10.